许多精神病学者认为，若想推进抑郁症研究程，则需采用一种新的方法来诊断和治疗抑郁症，即将个体症状与其潜在机制联系起来。
古希腊名医希波克拉底（Hippocrates）在其著作《格言》（Aphorisms）中将，“忧郁症”（melancholia）定义为一种持续过久的“恐惧与忧愁”的状态。忧郁症是他对抑郁症的早期认识。他认为，忧郁症是由于人体内胆汁过多造成的（“melancholia”在古希腊文中的意思是“黑胆汁”）。
此后，医生们一直在努力为这种人们仍未充分了解的疾病下一个更精准的定义。上世纪20年代，德国精神病学家库尔特·施耐德（Kurt Schneider ）提出，抑郁症可以分为相互独立的两大类。一类是情绪变化引发的抑郁症，他称之为“内源性抑郁症”；一类是对外部事件的反应引发的抑郁症，也叫“反应性抑郁症”。两类抑郁症需采用不同方式治疗。1926年，他的理论受到了质疑。当时，英国心理学家爱德华·马波瑟（Edward Mapother）在《英国医学杂志》（British Medical Journal）上提出，没有证据表明抑郁症存在两不同的类型。抑郁症患者之间表现出的明显差异只是由于病情严重程度不同而造成的。
现今，施耐德的分类已在很大程度上失去了支持。但多年来，人们提出了更多的定义，取而代之。1969年，美国存在主义心理学家罗洛·梅（Rollo May）在其所著的《爱与意志》（Love and Will）中写道，“抑郁症，即没有能力构建未来”；而1987年，认知心理学家阿尔伯特·艾利斯（Albert Ellis）提出，抑郁症不同于“适度悲伤”，它来源于“非理性信念——绝对主义和教条主义的应该、应当和必须”，正是这些让患者丧失了即便对轻微挫折的应对能力。
1952年，美国精神病学协会（American Psychiatric Association）试图通过为精神疾病分类来对精神疾病进行标准化定义，其中就包括抑郁症。在第一版《精神疾病诊断与统计手册》（Diagnostic and Statistical Manual，以下简称《手册》）中，抑郁症被归在“没有明确定义的生理原因引起的障碍”大类下，此类别还包括精神分裂症、妄想症和躁狂症。在1980年发布的第三版《手册》中，美国精神病学协会首次尝试通过列举症状来明确特定精神障碍的定义。新版本囊括了区分抑郁症与其他疾病（如精神分裂症、痴呆和无麻烦的居丧）的准则，以及对抑郁症八种症状的概述（包括不思饮食、体重明显下降，以及思考能力或注意力下降等症状或迹象）。若一个成年人出现了八种症状中的四种，《手册》即判定他（她）符合临床抑郁症的标准。2013年发布的第五版《手册》中，抑郁症终于得以独占一章。诊断标准基本不变，只添加了一条症状：“一天中大部分时间都处于抑郁情绪中，而且几乎每天如此。此症状可能是由主观报告（如感到忧伤或空虚）或他人观察（如眼中含有泪水）体现的。”
一些科学家认为，第五版《手册》中关于抑郁症的定义仍然过于模糊。精神病学家丹尼尔·戈德堡（Daniel Goldberg）在2011年的《世界精神病学》（World Psychiatry）中强调，《手册》中列出的很多症状是对立的，这样会使研究人员难以对此病症获得更精确的理解。他写道，“一个有精神运动性阻滞、嗜睡、体重增加的病人会被认为与一个患有焦虑、睡眠障碍并伴有体重减轻的病人症状相同”。
