最近，许多研究印证了戈德堡的担忧。例如，2000年，约翰·霍普金斯大学的一组研究人员研究了近2000名患者的症状，试图藉此鉴别抑郁症的分类。然而，研究人员却未能找出连接性别、家族史、症状和病情轻重（轻微到重度）的模式。他们总结道，“抑郁症是异质性的。抑郁发作的严重程度似乎比症状的模式包含更多信息。”2010年，想要检测第四版《手册》定义合理性的德国研究人员发现，此标准捕捉到的庞大的患者群体在很多方面表现出了极大差异，其中包括“共病现象、人格特征、抑郁发作特征和人口统计特征”。他们声称，“我们认为重性抑郁症是一个同质分类实体，但研究结果对此看法提出了质疑。”
圣母大学心理学教授斯科特·门罗（Scott Monroe）说：“出现这一问题的部分原因在于，在医学术语中，抑郁症被当做一种综合征，而非疾病。”（疾病是一种特定的状态，特点是有常见的潜在成因和一致的生理特征；综合征则是频繁同时出现的一系列迹象和症状，但没有已知成因。）2015年6月，门罗在期刊《最新心理科学指南》（Current Directions in Psychological Science）上发表了一篇研究，号召科学家着手更精确地定义抑郁症。“在这个含糊、不精确的领域。很可能出现问题，”他写道，“这些模糊的见解是基于不完备的异同比较得出的，最终它们可能被证实存在明显的研究疏漏。”
如门罗所说，科学家们之所以仍在这个“模糊、不精确的领域”奋斗，部分原因是，对于郁抑症的成因，他们仍然没有准确的回答。上世纪60年代，主流假说声称，抑郁症来源于大脑内化学物质的失衡，特别是源于神经递质5-羟色胺水平降低。因此，医药公司投入大量资源研制选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），这种药物能够增加大脑内的5-羟色胺水平。虽然已有研究证实，5-羟色胺水平降低并不会让所有个体罹患抑郁症，但SSRIs（这类药物包括帕罗西汀、舍曲林、百忧解等）目前仍是广泛使用的处方抗抑郁药物。2010年，一项30年抗抑郁药物研究综述发现，尽管SSRIs对重度抑郁症患者确有帮助，但它们对于轻中度抑郁症人群“可能效力很小或根本无效”。
布鲁斯·卡斯伯特（Bruce Cuthbert）是美国国家精神健康协会（National Institute of Mental Health, NIMH）转化研究与治疗发展的研究主任。他认为，问题主要在于研究人员在很大程度上把注意力集中在了寻找一个通用的治疗方法上，但通用的治疗方法并不存在。“做临床实验的时候，你会遇到一群‘抑郁’患者，但实际上他们的情况差异很大，”他说道，“这就像你拿苹果去和梨子、橘子作比较。你不会看到明显效果。你不可能说‘这个治疗方式适合水果’。”卡斯伯特称，试图为抑郁症寻找一种通用的治疗方法就像想为癌症寻找一种通用的治疗方法一样——过于泛泛，不可能真正有效。
国家精神健康协会会长汤姆·因赛尔（Tom Insel）在2013年写道，“虽然《手册》被誉为此领域的‘圣经’，但它充其量只是一本字典——创造了一系列标签，并为其下了定义。与我们对缺血性心脏病、淋巴瘤或艾滋病的定义不同，《手册》中的诊断标准是基于对一系列的临床症状的共识得出的，而并未经过客观的实验测定。”
2010年，因赛尔对时任明尼苏达大学心理学教授的卡斯伯特提出邀请，请求其帮助国家精神健康协会为定义精神疾病制定一个新框架。他们的成果在2013年揭晓，即全新提出的精神疾病研究领域标准（RDoC）。该体系旨在颠覆研究人员对精神障碍的看法。与《手册》不同，RDoC不是根据精神障碍编纂，而是围绕特定症状编制而成，例如恐惧、快感缺失（无法感受快乐）、愿意或不愿意工作等。这套体系也列举了与每个症状相关的基因、神经回路、生理反应和自述行为。
RDoC体系背后的理论是，治疗特定症状能比治疗广义范畴上的疾病产生更好的效果。比如，很多抑郁症患者会显示出快感缺失，但也有很多患者没显示出此症状。然而，如果研究人员找来一组都表现出快感缺失的病人，不管他们的诊断结果如何（快感缺失也是精神分裂症的常见症状），然后为此特定症状测试治疗方法，那么他们可能会在治疗快感缺失上取得更好的效果。
卡斯伯特解释称，目前抑郁症的定义主要来源于科学家们对病人的观察，然后基于观察总结出一系列症状。他说：“过去的看法是，如果你能充分描述一种精神障碍，你就能够定义它。”他还说道，但现在我们越来越清楚，如果只依赖于描述精神障碍，科学家们对它的理解就只能留于表面。卡斯伯特希望RDoC体系能让研究人员面临挑战，使其更加严密地看待每种症状的机制，并在此过程中，对如何诊断精神疾病提出更全面的想法。卡斯伯特说：“对于该如何看待精神疾病这一问题，我们要重起炉灶。目前的诊断系统已经无法继续支持进一步研究。”
“当前，我们对抑郁症的概念是从我们还未真正了解它时遗留下来的。”他补充道，“而现在，不管从生理、遗传还是神经化学的角度，我们都对它有了更深的理解，我们应该充分利用这一点。”
