该书的背景设置在十九世纪三四十年代革命运动方兴未艾的意大利。主角是年轻的英国人亚瑟·勃尔顿（Arthur Burton），他在母亲去世后移居到一所天主教神学院。在那里，他忠诚地追随着他的监护人兼导师蒙太尼里（Montanelli）神甫——他同时还是亚瑟的生父，而亚瑟对此却毫不知情。在青梅竹马琼玛（Gemma）的陪伴之下，亚瑟投身于青年意大利党的运动当中，共同反抗奥地利的帝国统治。但是，亚瑟却在不经意间背叛了他的同伴，因为他的私人忏悔被他人转述到了警方耳中。紧接着他便发现了家族秘密，并丧失了对教堂的全部信仰。
亚瑟随后制造了自杀的假象，只身流亡到南美洲。他在那里忍受了经年的折磨与煎熬，困苦与落魄。他把真实身份隐藏起来，以“牛虻”的化名返身意大利，此时他已经脱胎换骨，成为了一名勇敢无畏且受人尊敬的革命者。亚瑟被捕后，当时已经成为红衣主教的蒙太尼里前来探望他，并给他指明了一条生路。然而亚瑟并未原谅蒙太尼里且寸步不让，转而要求他的父亲放弃对教堂的信仰。蒙太尼里拒绝了亚瑟的要求，且在最后宣判了自己儿子的死刑。刑场上的亚瑟就像是耶稣一般的人物，他不仅命令行刑，还原谅了行刑队，从容不迫，慷慨就义。在圣体节弥撒中，蒙太尼里公开指责了天神的牺牲，伤痛欲绝的他结束了自己的生命。
《牛虻》最初风行于奋争独立的爱尔兰社会主义者和民族主义者中，且直到现在，它依然是爱尔兰最畅销的小说。然而，它却在社会主义国家中国和苏联赢得了最忠诚的读者群。作为罗马式悲剧英雄化身的亚瑟，被屡次选为俄罗斯最受欢迎的文学人物。首登太空的俄国宇航员尤里·加加林（Yuri Gagarin）和瓦伦蒂娜·韦扎利（Valentina Tereshkova）亦把他们的功劳归于《牛虻》。
回到1930年代的苏联，《牛虻》为另一本畅销书提供了灵感——那就是尼古拉·奥斯特洛夫斯基（Nikolai Ostrovsky）的《钢铁是怎样炼成的》，该书在苏联的销量高达3500万册。
奥斯特洛夫斯基的这本社会主义现实主义小说描写了一位年轻无畏、为其理想牺牲而受尽伤害的社会主义者，但他在同伴那里读到了《牛虻》，在亚瑟的榜样中找到了永恒的精神寄托。《牛虻》的影响在法英齐姆密尔（Aleksandr Faintsimmer）导演的改编电影中被进一步加强。电影总共售出3900万张票，肖斯塔科维奇的配乐使电影富有特色。而配乐本身也组成了著名的《牛虻组曲》。
中国有着《牛虻》最大的观众群。亚瑟在情感和钢铁般的意志间保持了平衡，内心充盈爱意的同时，他亦是一位坚强的斗士。这些特质植根于中国传统民俗的侠客精神中。
